Ray Peat : vieillissement, œstrogène et progestérone.

Le terme « œstrogène » ne désigne pas seulement une famille de stéroïdes, mais une classe de substances qui peuvent produire approximativement les mêmes effets que l’œstradiol et ses métabolites.

Avant même que la substance pure ne soit isolée dans les années 1930, les effets du liquide provenant des follicules ovariens ont été étudiés. On a rapidement découvert que de nombreux produits chimiques pouvaient produire des effets similaires.

Au milieu du siècle, de nombreux effets toxiques des œstrogènes étaient connus, et d’autres sont en cours de découverte.

Avant 1940, on savait que les œstrogènes étaient à l’origine du cancer, d’anomalies de la coagulation sanguine et de la stérilité, mais à la même époque, les sociétés pharmaceutiques ont commencé à appeler les œstrogènes « l’hormone féminine » et à prétendre qu’ils amélioraient la fertilité.

Depuis le XIXe siècle, certaines personnes ont affirmé que le vieillissement était causé par une carence hormonale ; par exemple, les symptômes d’une carence thyroïdienne ressemblaient au vieillissement. L’industrie de l’œstrogène a exploité cette idée pour créer le secteur du « remplacement hormonal ».

Certaines hormones diminuent effectivement avec le vieillissement, mais d’autres l’augmentent.

Toutes les conséquences désagréables de l’excès d’œstrogènes ressemblent à certains événements du vieillissement.

Si le vieillissement implique les mêmes processus que ceux créés par les œstrogènes, alors nos connaissances sur la façon de nous protéger contre les œstrogènes peuvent être utilisées pour nous protéger contre le vieillissement.

Les œstrogènes volent l’oxygène des mitochondries, ce qui modifie les schémas de croissance et d’adaptation.

L’équilibre entre ce dont un tissu a besoin et ce qu’il reçoit régit le fonctionnement de ce tissu, à la fois à court et à long terme. Lorsqu’une cellule émet de l’acide lactique, des radicaux libres et des produits de peroxydation des lipides, il est raisonnable de supposer qu’elle ne reçoit pas tout ce dont elle a besoin, comme l’oxygène et le glucose. Avec le temps, la cellule mourra ou s’adaptera d’une manière ou d’une autre à ses conditions de privation.

Au cours du vieillissement, les tissus s’atrophient généralement, avec une perte de substance et d’activité. En règle générale, les organismes réagissent au stress en augmentant l’activité du système fonctionnel approprié, mais lorsque le stress est inévitable, les organismes adoptent une stratégie de diminution de leurs exigences, comme dans l’hibernation ou l’inhibition défensive qui a été appelée « parabiose », l’état de « ne pas être pleinement vivant ». Dans de nombreuses situations, la sérotonine (qui est étroitement associée aux œstrogènes) semble être un inducteur important de cet état. De nombreuses indications montrent que l’œstrogène est un facteur [par exemple, Shvareva & Nevretdinova, 1989, Saltzman, et al., 1989] dans les états de suppression fonctionnelle tels que l’hibernation, la subordination sociale, l’impuissance apprise et la dépression. Chez les animaux, la subordination sociale s’accompagne souvent d’un taux élevé d’œstrogènes et d’une baisse de la fertilité.

En bonne santé, les systèmes d’un animal sont conçus pour que certains tissus soient intensément mais brièvement stimulés par les œstrogènes. Cette stimulation par les œstrogènes ne produit pas la quantité normale de dioxyde de carbone, de sorte que le tissu est privé d’oxygène, ce qui entraîne un gonflement et une division cellulaire. (La production réduite de dioxyde de carbone s’accompagne d’une peroxydation lipidique accrue). Toute stimulation similaire, qu’elle soit produite par la suie, la suffocation ou l’irradiation, produira la large gamme d’effets des œstrogènes, commençant par l’inflammation et se terminant par l’atrophie ou le cancer si elle est trop prolongée.

Bien qu’en ce début de XXIe siècle, le gouvernement américain n’ait pas encore décidé de classer les œstrogènes parmi les substances cancérigènes, ils ont été identifiés comme tels au cours de la première moitié du XXe siècle, et il s’est avéré qu’un grand nombre de substances cancérigènes étaient œstrogéniques.

De nombreuses personnes étudiant les effets biologiques de l’œstrogène ont observé que certains de ses effets ressemblaient aux changements observés lors du vieillissement, tels que les changements fibrotiques des tissus conjonctifs, l’accumulation accélérée de pigments de vieillesse, une tendance à faire des fausses couches ou la production de changements dégénératifs dans divers organes. Mais pour autant que je sache, j’ai été le premier à suggérer que le vieillissement lui-même implique une dominance œstrogénique accrue. (Cette perspective suggère de nombreuses choses spécifiques à faire pour le vieillissement. Et si les lésions dues aux radiations et le stress sont « œstrogéniques », cela suggère que des traitements anti-œstrogéniques spécifiques pourraient être appropriés). J’ai fondé mon argumentation sur l’identité des effets biochimiques et tissulaires produits par le vieillissement et par l’excès d’œstrogènes. À l’époque, les techniques permettant de mesurer avec précision de très petites quantités d’œstrogènes n’avaient pas encore été pleinement développées. J’ai estimé que la situation aurait dû être claire, en raison des décennies de recherche précédentes, et j’ai utilisé ce contexte pour soutenir que la raison de l’infertilité liée à l’âge était la même que celle de l’infertilité induite par les œstrogènes ou de l’infertilité liée au stress, à savoir l’incapacité à fournir de l’oxygène à l’embryon. Je considérais l’embryon en développement comme un indicateur sensible des processus qui se produisent dans tout le corps au cours du vieillissement et du stress, et que la destruction de l’embryon par l’excès d’œstrogène de la pilule contraceptive était étroitement analogue à la perte progressive de fonction qui se produit dans tant de tissus au cours du vieillissement normal.

Après ma thèse, Terry Parkening, qui avait travaillé dans le même laboratoire, m’a envoyé des données sur des rats, montrant que ses mesures confirmaient l’augmentation des œstrogènes avec le vieillissement. Depuis lors, de nombreux autres chercheurs ont montré que les niveaux absolus d’œstrogènes ou le rapport entre les œstrogènes et les antiœstrogènes augmentent avec le vieillissement dans une grande variété d’organismes des deux sexes, y compris chez l’homme.

Dans les années 1970, les affirmations selon lesquelles les œstrogènes guérissaient l’ostéoporose avaient apparemment été démenties. À l’époque, cela semblait être la dernière des grandes revendications concernant les propriétés thérapeutiques de l’œstrogène. Des études menées sur des chiens commençaient à montrer que les œstrogènes étaient une cause importante de maladies osseuses dégénératives, ainsi que de maladies rénales, hépatiques, thyroïdiennes, etc. Les hormones utilisées dans les contraceptifs provoquaient des cancers chez les chiens, ainsi que de nombreuses autres maladies. L’industrie pharmaceutique et la FDA ont donc largement abandonné la recherche sur les chiens au profit d’animaux moins sensibles, ou différemment sensibles, aux hormones. Les affirmations de l’industrie étant contredites par la recherche sur les chiens, elle a cherché de nouveaux « modèles » animaux qui ne contrediraient pas aussi clairement ses affirmations.

Pour l’industrie pharmaceutique, le fait d’utiliser des rats plutôt que des chiens présente un grand avantage : les expériences à long terme, coûteuses et souvent embarrassantes, ne sont pas possibles avec des animaux dont la durée de vie est aussi courte. Les rats meurent alors que leurs tissus semblent encore relativement jeunes. Bien que l’excès de prolactine (résultant d’un excès d’œstrogènes) chez l’homme soit une cause importante d’ostéoporose, chez les rats, à un certain âge et avec un certain régime alimentaire, l’hyperprolactinémie peut stimuler la croissance osseuse. [Piyabhan, et al., 2000, Yeh, et al., 1996] Cette caractéristique des rats pourrait être très avantageuse pour l’industrie de l’œstrogène.

Toutes les maladies causées par l’excès d’œstrogènes semblent se développer de la même manière que l’œstrogène interfère avec la grossesse, en poussant le tissu à demander plus d’énergie et d’oxygène qu’il ne peut en recevoir. La nécrose, c’est-à-dire la mort de parties de tissu, a été produite de manière aiguë par des surdoses extrêmes d’œstrogènes, ou de manière progressive par des surdoses moins extrêmes, et si la stimulation œstrogénique était plus légère mais très prolongée, il en résultait généralement des tumeurs, qui se développaient parfois au milieu de l’atrophie ou de la nécrose. Une surdose d’œstrogènes a été utilisée pour réduire la taille des seins et empêcher la lactation, et une dose encore plus importante a été utilisée pour tuer le tissu mammaire dans le cadre du traitement du cancer. Une étude récente (Toth, et al., 2000) montre que, du moins chez les femmes, les œstrogènes sont étroitement associés à la perte générale de tissu adipeux avec le vieillissement. Cela montre une association étroite entre l’atrophie généralisée du vieillissement et la quantité d’œstrogènes dans les tissus.

Dans le cas de l’embryon qui ne peut s’implanter dans un utérus âgé ou œstrogénéisé, c’est parce que l’oxygène est consommé si rapidement par l’utérus qu’il n’en reste que très peu à la disposition de l’embryon. L’utérus est, en effet, dans un état d’inflammation, et l’embryon est dans un état qui nécessite une abondance d’oxygène. La perte générale de tissu que Toth a associée à l’augmentation des œstrogènes suit un grand nombre des mêmes étapes qui se produisent dans l’échec de l’implantation de l’embryon dans l’utérus : Le glycogène est épuisé dans des cycles d’oxydation futiles, la synthèse des protéines est inhibée, les peroxydes lipidiques et les radicaux libres s’accumulent, les processus cellulaires de défense et de réparation remplacent le fonctionnement normal.

(Avec le vieillissement, la perte de glycogène dans le cerveau a de graves conséquences, notamment l’insomnie. L’épuisement du glycogène dans d’autres tissus par les œstrogènes est probablement important pour leur fonctionnement, et l’on sait que la thyroïde et la progestérone contribuent à maintenir les réserves de glycogène).

Au cours des dernières années, selon la littérature médicale, les œstrogènes semblent avoir dépassé presque tous leurs mauvais côtés. Ils protègent le cerveau, le cœur, les vaisseaux sanguins et même le fœtus, préviennent de nombreux types de cancer et améliorent la mémoire, l’humeur et l’immunité. Et si l’on prend au sérieux certaines revues médicales, il semble toujours très prometteur dans le traitement du cancer du sein et du cancer de la prostate. La plupart de ces effets bénéfiques sont obtenus en agissant comme antioxydant et en augmentant la circulation, souvent par l’intermédiaire de l’oxyde nitrique et de la sérotonine ou de la mélatonine. Même si j’ai lu des milliers d’articles qui disaient le contraire, la quasi-unanimité de la littérature de recherche actuelle me donne presque l’impression que les choses ne sont peut-être pas exactement ce qu’elles semblaient être.

En fait, ce n’est pas le cas, mais le changement se situe au niveau de ce qui passe pour de la science, plutôt que dans la manière dont les organismes réagissent aux œstrogènes. De nombreuses petites images sont présentées, qui semblent s’ajouter à une grande image très différente. Il est clair que cette nouvelle image est peinte par ceux qui financent la recherche et par certains de ceux dont la carrière dépend de ce financement. Les personnes qui réalisent les petites études bizarres sur les œstrogènes et les cytokines, l’oxyde nitrique, les gènes régulateurs, etc., obtiennent généralement les données qu’elles prétendent obtenir, et si elles tirent des conclusions spéculatives sur la signification médicale de leur étude, c’est leur privilège. Mais des centaines de ces petites publications qui, individuellement, seraient inoffensives, s’ajoutent à une politique nationale approuvée par la FDA et d’autres agences puissantes – elles s’ajoutent au même type de conspiration criminelle que l’industrie du tabac et ses chercheurs ont perpétré tout au long du vingtième siècle.

Des revues considérées comme les meilleures dans leur domaine publient de nombreux articles qui déforment simplement certains faits de base, tout en interprétant des résultats expérimentaux qui auraient autrement des implications commerciales désagréables.

Par exemple, la phase folliculaire est une période de faible production de stéroïdes par l’ovaire, jusqu’à la fin de la phase, juste avant l’ovulation, lorsque les œstrogènes augmentent. La phase lutéale est une période où la synthèse des œstrogènes et de la progestérone est élevée. De nombreuses publications décrivent la phase folliculaire comme une période d’œstrogènes élevés et la phase lutéale comme une période d’œstrogènes faibles, ce qui est à peu près l’inverse de la situation réelle. Et un nombre encore plus important d’études obtiennent les résultats qu’elles souhaitent en utilisant une courte exposition aux œstrogènes pour étudier quelque chose qui prend beaucoup de temps à se développer.

Ces dernières années, l’une des astuces les plus courantes de la promotion des œstrogènes consiste à affirmer que les œstrogènes protègent contre les maladies cardiaques et la maladie d’Alzheimer parce qu’ils détendent les vaisseaux sanguins en augmentant la formation d’oxyde nitrique. Il est vrai qu’ils augmentent généralement la formation d’oxyde nitrique, mais l’oxyde nitrique est un radical libre toxique qui joue un rôle majeur dans les maladies dégénératives. Et le relâchement inapproprié des vaisseaux sanguins, associé à une clotabilité accrue du sang, est une cause majeure d’embolies pulmonaires et de troubles veineux.

Dans les études sur les tendons, l’excès d’œstrogènes, le vieillissement et la cuisson (le phénomène de la côtelette de porc qui s’enroule) ont tous provoqué un durcissement et une contraction du collagène. Lorsque les gens atteignent 90 ou 100 ans, l’ouverture entre leurs paupières est parfois contractée, probablement en raison de ce processus de rétrécissement du collagène. Si ce rétrécissement du tissu conjonctif affecte les grands vaisseaux sanguins, ceux-ci deviennent plus étroits et plus rigides, de sorte que le sang doit circuler plus rapidement pour être acheminé en même temps que la même quantité.

Les ultrasons peuvent être utilisés pour mesurer la vitesse du flux sanguin, et une vitesse accrue correspondra à une constriction du canal, si la même quantité de sang est délivrée. Cependant, de nombreuses personnes louent les bienfaits vasculaires des œstrogènes sur la base de tests montrant une augmentation de la vitesse du sang dans les grandes artères telles que l’aorte, sans qu’il soit prouvé que davantage de sang circule. Avec le vieillissement, les artères se rétrécissant, l’augmentation de la vitesse du sang est considérée comme une preuve de la pathologie. Les mesures de vitesse doivent être interprétées dans le contexte de la perfusion des tissus, du débit cardiaque, etc. Lorsque le diamètre de l’artère est pris en compte en même temps que la vitesse du sang, le volume du flux peut être déterminé, et il apparaît alors que la progestérone augmente le flux sanguin, tandis que l’œstrogène peut le réduire. Cela serait cohérent avec la capacité connue d’un excès d’œstrogènes à provoquer un retard de croissance du fœtus, ainsi que des malformations congénitales spécifiques.

Les œstrogènes augmentent le flux sanguin vers certains organes, mais apparemment moins qu’ils n’augmentent leur demande en oxygène, comme le montre le changement de couleur des tissus œstrogénisés, vers le violet plutôt que le rose. Les mesures de la tension de l’oxygène dans les tissus montrent que les œstrogènes diminuent la disponibilité relative de l’oxygène. Lorsque le taux d’œstrogènes est très élevé, les tissus métaboliquement exigeants, tels que les reins et les corticosurrénales, meurent tout simplement, en particulier dans des conditions qui limitent la circulation sanguine. Lorsque les effets des œstrogènes se superposent aux effets stimulants d’autres hormones, telles que les hormones hypophysaires, certains organes subissent un phénomène similaire à l' »excitotoxicité ». Lorsque les œstrogènes se superposent à l’endotoxine (comme c’est souvent le cas), il en résulte une défaillance de plusieurs organes.

Le simple besoin de plus d’oxygène stimule la croissance des vaisseaux sanguins, et la stimulation par les œstrogènes de la consommation d’oxygène non-mitochondriale avec la production d’acide lactique stimule la formation de vaisseaux sanguins. La progestérone, en augmentant l’efficacité oxydative, s’oppose à cet effet « angiogénique » (néovascularisation) des œstrogènes.

Szent-Gyorgyi a passé la majeure partie de sa carrière à étudier les muscles. L’une de ses expériences les plus intéressantes a porté sur les effets des œstrogènes et de la progestérone sur le muscle cardiaque. Il a montré que l’excès d’œstrogènes empêche l’augmentation du volume de la course lorsque la vitesse augmente, mais que la progestérone augmente le volume de la course lorsque le cœur accélère, ce qui rend le pompage plus efficace sans accélération inutile de la fréquence cardiaque. Ces effets sont parallèles à l’observation de Selye selon laquelle les œstrogènes imitent la réaction de choc.

En cas de choc, la pression artérielle diminue, principalement parce que le volume sanguin diminue. L’eau est absorbée par les tissus, hors du sang. Une grande partie du volume sanguin restant s’accumule dans les veines détendues, et peu est renvoyé au cœur, alors que le besoin accru de circulation accélère le cœur, ce qui fait que chaque coup de pompe ne pompe qu’une petite quantité de sang. La baisse de la pression artérielle a conduit de nombreuses personnes à penser que l’adrénaline aiderait à améliorer la circulation, mais en fait les « artères de résistance », petites artères qui fournissent le sang aux artérioles et aux capillaires, sont rétrécies en cas de choc (Lin, et al., 1998) et l’adrénaline aggrave généralement la situation. Lorsque les tissus sont mal oxygénés (ou exposés aux œstrogènes), ils absorbent de l’eau, se gonflent et deviennent plus rigides, turgescents. (Il absorbe également du calcium, surtout sous l’influence des œstrogènes, ce qui provoque la contraction des muscles). Cet effet de gonflement est beaucoup plus visible dans les petites artères que dans les grandes artères à très gros canaux, mais lorsque l’effet se prolonge, il affecte même le cœur, le rendant « rigide » et affaiblissant sa capacité de pompage. Il existe des preuves que les œstrogènes peuvent rendre les grosses artères plus rigides, sur une période de quelques mois. (Giltay, et al., 1999)

Les œstrogènes, en créant une carence en oxygène, stimulent d’abord le gonflement, puis la synthèse du collagène. Le collagène a tendance à s’accumuler avec le vieillissement.

En cas de choc, les cellules sont dans un état de très faible énergie, et les perfusions d’ATP se sont avérées thérapeutiques, mais de simples solutions hypertoniques de glucose et de sel sont probablement plus sûres et très efficaces. La faible énergie des cellules les pousse à absorber de l’eau, mais elle provoque également la perte de tonus des veines (qui reçoivent toujours le sang après que la plupart de son oxygène et de ses nutriments ont été extraits), ce qui permet au sang de s’y accumuler au lieu de retourner vers le cœur. (Abel et Longnecker, 1978) Cela contribue aux varices (Ciardullo, et al., 2000) et à l’hypotension orthostatique, que l’on observe chez les femmes exposées à une trop grande quantité d’œstrogènes et très fréquemment chez les personnes âgées.

La défaillance énergétique résultant de l’excès d’œstrogènes a été remarquablement bien caractérisée (mais sa signification pour la cellule n’a pas été explorée). Le processus de transfert d’électrons de la mitochondrie est interrompu par le cycle redox futile catalysé par les œstrogènes.

Un bon sommeil nécessite un métabolisme assez vigoureux et une température corporelle normale. Dans la vieillesse, le taux métabolique diminue et le sommeil devient défectueux. La synthèse des protéines diminue avec le vieillissement, car le taux métabolique ralentit. Au moins dans le cerveau, la synthèse des protéines est la plus rapide pendant le sommeil profond. [Nakanishi, et al., 1997 ; Ramm et Smith, 1990]

Dans la vieillesse, les hormones cataboliques telles que le cortisol sont relativement dominantes [Deuschle, et al., 1998], et même dans la jeunesse, le cortisol augmente pendant l’obscurité, atteignant son maximum vers l’aube. Même chez les jeunes femmes, la perte osseuse se produit presque entièrement pendant la nuit, lorsque le cortisol est élevé. Les hormones dont on dit généralement qu’elles préviennent la perte osseuse, l’œstrogène et l’hormone de croissance, sont élevées la nuit, en même temps que le cortisol. Les œstrogènes provoquent une augmentation de l’hormone de croissance et, le matin, on a constaté que l’hormone de croissance des jeunes femmes était 28 fois plus élevée que celle des hommes. [Engstrom, et al., 1999] La réponse de l’hormone de croissance aux œstrogènes est probablement le résultat d’une modification de l’utilisation du glucose sous l’influence des œstrogènes, ce qui rend nécessaire la mobilisation des acides gras libres des tissus. Alors que le taux d’œstrogènes est généralement le plus élevé la nuit, le taux de progestérone est le plus bas pendant la nuit. Ces observations devraient suggérer que c’est la progestérone, et non l’œstrogène, qui est la substance protectrice des os.

La disparition de l’eau du sang, qui se déplace dans les tissus pendant la nuit, fait ressembler le sommeil à un état de choc ou d’inflammation. Comme les rats, qui sont actifs la nuit, connaissent le même épaississement du sang, c’est en fait l’obscurité, et non le sommeil, qui crée cet état « inflammatoire ». Les œstrogènes augmentent les médiateurs inflammatoires, la sérotonine et l’histamine, et agissent par leur intermédiaire pour accroître les fuites vasculaires, tout en incitant les cellules à absorber de l’eau et du calcium. La formation d’acide lactique, à la place du dioxyde de carbone, tend à coordonner ces effets.

Dans le sommeil, comme dans l’état de choc, l’hyperventilation est fréquente et produit parfois une vasoconstriction extrême, en raison de la perte de dioxyde de carbone.

Étant donné que le glucose et le sel sont utilisés pour traiter l’état de choc (les solutions salines intraveineuses à 7,5 % sont efficaces), il semble approprié de consommer des glucides (de préférence du sucre plutôt que de l’amidon) et des aliments salés pendant la nuit, afin de minimiser la réaction de stress. Ils réduisent l’adrénaline et le cortisol et aident à maintenir le volume et la fluidité du sang. La thyroïde, pour maintenir un taux de dioxyde de carbone adéquat, suffit souvent à améliorer les taux sanguins de sel, de glucose et d’adrénaline.

La température baisse pendant le sommeil. Des expériences récentes montrent que l’hypothermie lors d’une intervention chirurgicale aggrave l’œdème produit par le stress et que des solutions hypertoniques (hyperosmotiques ou hyperoncotiques) atténuent l’œdème. Il est possible que l’action directe de la lumière sur les cellules les aide à prévenir l’œdème, et que les émissions infrarouges du corps aient une fonction similaire. Quel que soit le mécanisme, une température adéquate améliore le sommeil, et une baisse excessive de la température nocturne augmente probablement l’œdème, avec toutes ses conséquences néfastes.

Au moins certains des cycles d’oxydoréduction impliquant NAD/NADH et NADP/NADPH empêchent les électrons d’aller au-delà de l’ubiquinone (coQ10) et d’alimenter les mitochondries en énergie. Le cycle qui produit l’oxyde nitrique est l’un de ces cycles, mais certaines formes d’œstrogènes participent directement en tant que catalyseurs à ce processus de vol d’énergie. Le blocage du transfert d’électrons dans les mitochondries a notamment pour effet d’abaisser la charge énergétique des cellules, imitant ainsi la fonction des mitochondries endommagées par l’âge. Le glutathion et les sulfhydryles des protéines sont oxydés, car les voies énergétiques normales qui les maintiennent ont été perturbées.

Les œstrogènes abaissent directement la température, tandis que la progestérone l’augmente. Les œstrogènes abaissent le régulateur de température du cerveau, mais, par l’intermédiaire de la sérotonine et d’autres médiateurs, ils peuvent également abaisser le taux métabolique.

Loin d’être uniquement « l’hormone de l’œstrus », l’œstrogène, sous la forme de l’œstradiol et des stéroïdes apparentés, joue un rôle dans des organismes aussi divers que les levures, les vers et les mollusques, et modifie la fonction de pratiquement tous les types de cellules animales : peau, nerfs, muscles, os, poils, glandes, etc. Mais à mesure que l’on comprend mieux ses fonctions, il s’avère que de nombreux produits chimiques toxiques et processus physiques stressants peuvent activer les mêmes fonctions, et que l’association de l’œstrogène avec les fonctions du stress en fait une sorte de fenêtre sur certaines fonctions biologiques universelles.

Lorsque Hans Selye a attiré notre attention sur le fait que le « stress » était un processus général de la vie, il a entamé un processus de généralisation qui a permis aux gens de voir que les changements liés au vieillissement étaient également le résultat d’interactions complexes entre les organismes et leur environnement, plutôt que d’un programme génétique fonctionnant comme une horloge à l’arrêt.

Lorsque W. Donner Denckla a démontré que l’ablation de l’hypophyse d’un animal (ou, dans le cas de la pieuvre, de son équivalent, la glande optique) prolongeait radicalement la durée de vie de l’animal, il a proposé l’existence d’une hormone de mort dans l’hypophyse. Mais le cas de la pieuvre montre clairement que l’hormone catabolique et mortifère est produite par l’ovaire, sous l’influence des gonadotrophines de la glande optique. Ce sacrifice de « l’ancien » (l’individu) au profit du « nouveau » (la progéniture) est analogue à la destruction des tissus que l’on observe sous l’influence des œstrogènes, qui stimulent la division cellulaire.

Dans le stress classique de Selye, la destruction des tissus par les hormones cataboliques a un sens en termes de « système fonctionnel » décrit par Anokhin, dans lequel les hormones d’adaptation dissolvent un tissu pour l’utiliser par le système qui fonctionne de manière adaptative, avec la production de dioxyde de carbone par le tissu fonctionnel, le stabilisant et régulant l’apport adéquat de sang.

La progestérone est à la fois une hormone anticatabolique et une hormone antiœstrogène et, dans les deux cas, elle protège les systèmes fonctionnels de l’atrophie.

L’extrême généralité du phénomène de « l’œstrogénicité » qui s’est développée au cours du vingtième siècle a porté le concept au-delà des fonctions spécifiques de l’œstrus, de la reproduction et de l’activation des programmes génétiques de l’animal femelle, de sorte qu’il est nécessaire de le considérer comme une manière dont la substance vivante répond à certains types de stimulus. Et ces manières de répondre s’avèrent être impliquées dans les manières complexes mais cohérentes dont les organismes réagissent au vieillissement.

Selye a donné plusieurs noms à la biologie du stress, mais le « syndrome général d’adaptation » exprime bien l’idée. Mais la biologie de l’œstrogénicité, tout comme la biologie du vieillissement, est tellement centrale que n’importe quel nom est susceptible d’induire en erreur. L’accident historique consistant à nommer une hormone pour l’œstrus ne devrait pas nous empêcher de réfléchir à la manière dont les œstrogènes affectent notre énergie et notre structure, et comment ces processus sont liés au vieillissement, à l’atrophie, à la cancérisation, etc.

Bien que la progestérone soit probablement l’hormone anti-œstrogène la plus parfaite, et donc une hormone anti-stress et anti-âge, la reconnaissance d’une grande variété d’effets des œstrogènes a permis d’ajuster de nombreux éléments de notre régime alimentaire et de notre environnement pour s’opposer plus parfaitement aux influences œstrogéniques et à celles qui accélèrent le vieillissement.

Sources & références : 

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Adv Exp Med Biol 1975;53:359-69. The effect of nutritional regimes upon collagen concentration and survival of rats. Deyl Z, Juricova M, Stuchlikova E “It has been demonstrated that food restriction put upon animals at any stage of the individual’s life, if chronic, produces a distinct increase in the lifespan.” “Collagen starts to accumulate in the kidneys and liver of experimental animals roughly ten months before 90 percent of the population dies out. Thus an increase in collagen concentration can be indicative of involutional changes in the organ (and perhaps organism).”

Early Pregnancy 1996 Jun;2(2):113-20. Relationship of estradiol and progesterone levels to uterine blood flow during early pregnancy. Dickey RP, Hower JF. “After correction for gestational age, estradiol was negatively related to uterine artery flow volume (p < 0.05), diameter (p < 0.05), pulsatility index (p < 0.05) and resistance index (p < 0.01) for weeks 5-16 and to diameter (p < 0.05) after week 9. Progesterone was positively related to volume (p < 0.05) and velocity (p < 0.01) for weeks 5-16 and to volume (p < 0.05) for weeks 5 to 9. Spiral artery indices of resistance were unrelated to hormone levels. These results indicate that before the 10th gestational week, uterine blood flow volume is related to progesterone, but not estradiol levels, and suggest that high estradiol levels during and after the 10th week may be associated with decreased uterine blood flow volume.”

Ann Surg 1998 Jun;227(6):851-60. Microvascular changes explain the « two-hit » theory of multiple organ failure. Garrison RN, Spain DA, Wilson MA, Keelen PA, Harris PD “Acute bacteremia alone results in persistent intestinal vasoconstriction and mucosal hypoperfusion. Little experimental data exist to support the pathogenesis of vascular dysregulation during sequential physiologic insults.” “Acute bacteremia, with or without prior hemorrhage, caused significant large-caliber A1 arteriolar constriction with a concomitant decrease in blood flow. This constriction was blunted at 24 hours after hemorrhage but was restored to control values by 72 hours.” “These data indicate that there is altered endothelial control of the intestinal microvasculature after hemorrhage in favor of enhanced dilator mechanisms in premucosal vessels with enhanced constrictor forces in inflow vessels.”

Am J Physiol 1998 Jul;275(1 Pt 2):H292-300. Estrogen reduces myogenic tone through a nitric oxide-dependent mechanism in rat cerebral arteries. Geary GG, Krause DN, Duckles SP. “Gender differences in the incidence of stroke and migraine appear to be related to circulating levels of estrogen; however, the underlying mechanisms are not yet understood. Using resistance-sized arteries pressurized in vitro, we have found that myogenic tone of rat cerebral arteries differs between males and females. This difference appears to result from estrogen enhancement of endothelial nitric oxide (NO) production.”

Free Radic Res 1999 Feb;30(2):105-17. Inactivation of myocardial dihydrolipoamide dehydrogenase by myeloperoxidase systems: effect of halides, nitrite and thiol compounds. Gutierrez-Correa J, Stoppani AO. “The summarized observations support the hypothesis that peroxidase-generated « reactive species » oxidize essential thiol groups at LADH catalytic site.”

Medicina (B Aires) 1998;58(2):171-8. [Myeloperoxidase as a factor of oxidative damage of the myocardium: inactivation of dihydrolipoamide dehydrogenase]. Gutierrez Correa J, Stoppani AO. “Myocardial dihydrolipoamide dehydrogenase (LADH) is inactivated after incubation at 30 degree C, with myeloperoxidase (MPO)-dependent systems.”

J Natl Cancer Inst 1981 Aug;67(2):455-9. Synergism of estrogens and X-rays in mammary carcinogenesis in female ACI rats. Holtzman S, Stone JP, Shellabarger CJ.

Br J Exp Pathol 1988 Apr;69(2):157-67. Effect of the anti-oestrogen tamoxifen on the development of renal cortical necrosis induced by oestrone + vasopressin administration in rats. Kocsis J, Karacsony G, Karcsu S, Laszlo FA. Bilateral renal cortical necrosis was observed after vasopressin administration in rats pretreated with oestrone acetate. Histochemical (succinic dehydrogenase, trichrome, periodic acid Schiff) and electronmicroscopic methods were used to examine how the anti-oestrogen, Tamoxifen, influences the development of this renal cortical necrosis. The experiments revealed that in most rats vasopressin did not induce renal tubular necrosis if the anti-oestrogen was administered simultaneously, even during oestrogen pretreatment. The results suggest that oestrogen receptors in the kidney are involved in the induction of renal cortical necrosis by vasopressin.

Br J Exp Pathol 1987 Feb;68(1):35-43. Histochemical and ultrastructural study of renal cortical necrosis in rats treated with oestrone + vasopressin, and its prevention with a vasopressin antagonist. Kocsis J, Karacsony G, Karcsu S, Laszlo FA. Renal cortical necrosis was induced by the administration of vasopressin to oestrogen-pretreated rats. Histochemical (succinic dehydrogenase, trichrome, perjod acid Schiff) and electronmicroscopic methods were applied to examine how the vasopressin antagonist d(CH2)5Tyr(Met)AVP influences the development of this renal cortical necrosis. The experiments revealed that vasopressin did not induce hypoxia or necrosis in the renal tubules if the antagonist was administered simultaneously, even after oestrogen pretreatment. The conclusion is drawn that this pressor antagonist may be of value for the prevention of renal cortical necrosis in rats or in human beings.

Invest Radiol 1979 Jul-Aug;14(4):295-9. Serioangiographic study of renal cortical necrosis induced by administration of estrin and vasopressin in rats. Kocsis J, Szabo E, Laszlo FA. We report a serioangiographic method in rats which permits assessment of the course and dimensions of the renal arteries, the durations of the arterial and venous phases, and the intensity and uniformity of the renal parenchymal filling. The procedure was employed to study the mechanism by which administration of vasopressin to rats pretreated with estrin leads to renal cortical necrosis. The pathogenetic significance of the spasm localized on the larger renal arteries was proved directly; the possible role of the arteriovenous shunt in the development of the renal ischemia was excluded.

Contrib Nephrol 1981;28:1-216. Renal cortical necrosis. Experimental induction by hormones. Laszlo FA.

Morphol Igazsagugyi Orv Sz 1974 Jan;14(1):8-12 [The effect os estrogen, ACTH and cortisone administration, as well as hypophysectomy on histological changes in unilateral renal hilus ligation]. [Article in Hungarian] Laszlo F, Monus Z.

Eur J Neurosci 1997 Feb;9(2):271-9. Positive correlations between cerebral protein synthesis rates and deep sleep in Macaca mulatta. Nakanishi H, Sun Y, Nakamura RK, Mori K, Ito M, Suda S, Namba H, Storch FI, Dang TP, Mendelson W, Mishkin M, Kennedy C, Gillin JC, Smith CB, Sokoloff L.

Can J Physiol Pharmacol 2000 Oct;78(10):757-65. Changes in the regulation of calcium metabolism and bone calcium content during growth in the absence of endogenous prolactin and during hyperprolactinemia: a longitudinal study in male and female Wistar rats. Piyabhan P, Krishnamra N, Limlomwongse L “Since endogenous prolactin has been shown to enhance food consumption, calcium absorption, and bone calcium turnover in the pregnant rat, the role of endogenous prolactin in the regulation of calcium metabolism was investigated in 3-day balance studies of female Wistar rats from the age of 3 to 11 weeks.” “Results showed that rapid growth occurred between 3 and 6 weeks with maximum fractional calcium absorption and calcium retention at 5 weeks of age in both sexes. The data also showed a physiological significance of endogenous prolactin in enhancing calcium absorption and retention in 5 week old rats. In an absence of prolactin, peak calcium absorption was delayed in 7-week old animals, and vertebral calcium content of 11-week old animals was reduced by 18%. Hyperprolactinemia in the AP group was found to enhance fractional calcium absorption and calcium retention at 7, 9, and 11 weeks and increased the femoral calcium content by 16%. It could be concluded that a physiological role of prolactin is the stimulation of calcium absorption and maintainance of bone calcium content during growth and development.”

Physiol Behav 1990 Nov;48(5):749-53. Rates of cerebral protein synthesis are linked to slow wave sleep in the rat. Ramm P, Smith CT. Using L-[1-14C]leucine autoradiography, rates of cerebral and local cerebral protein synthesis were studied during wakefulness, slow wave sleep (SWS) and REM sleep in the rat. In the cerebrum as a whole, the rate at which labelled leucine was incorporated into tissues was positively correlated with the occurrence of slow wave sleep. We failed to observe a significant correlation of protein synthesis rate with either wakefulness or REM sleep. As in the cerebrum as a whole, most discrete brain regions showed moderate positive correlations between the occurrence of SWS and rates of protein synthesis. There were no brain regions in which rates of protein synthesis showed striking correlations with sleep-wake states. Thus, the occurrence of SWS is associated with higher rates of protein synthesis throughout the brain. These data suggest that SWS sleep favors the restoration of cerebral proteins.

Surgery 1991 Oct;110(4):685-8; discussion 688-90. The effect of hypertonic saline resuscitation on bacterial translocation after hemorrhagic shock in rats. Reed LL, Manglano R, Martin M, Hochman M, Kocka F, Barrett J. “Recent work suggests that moderate hypovolemia causes gut arteriolar constriction, which is ameliorated by hypertonic saline resuscitation. Bacterial translocation should, therefore, be reduced when hypertonic saline (HS) is used as the resuscitative fluid.” “Compared to autotransfusion, hemodilutional resuscitation from hemorrhagic shock with hypertonic saline resulted in a significant reduction in bacterial translocation (p values were 0.03 and 0.04 for 3% and 7.5% hypertonic saline, respectively). The reduction in translocation after hypertonic saline resuscitation may be the consequence of microcirculatory alterations preventing gut hypoperfusion.”

Am J Physiol 1999 Feb;276(2 Pt 2):H563-71. Changes in resistance vessels during hemorrhagic shock and resuscitation in conscious hamster model. Sakai H, Hara H, Tsai AG, Tsuchida E, Johnson PC, Intaglietta M. “The unanesthetized hamster dorsal skinfold preparation was used to monitor diameters and blood flow rates in resistance arteries (small arteries, A0: diameter, 156 +/- 23 micrometers) and capacitance vessels (small veins, V0: 365 +/- 64 micrometers), during 45 min of hemorrhagic shock at 40 mmHg mean arterial pressure (MAP) and resuscitation. A0 and V0 vessels constricted significantly to 52 and 70% of the basal values, respectively, whereas precapillary arterioles (A1-A4, 8-60 micrometers) and collecting venules (VC-VL, 26-80 micrometers) did not change or tended to dilate. Blood flow rates in the microvessels declined to <20% of the basal values.”

Horm Behav 1998 Feb;33(1):58-74. Suppression of cortisol levels in subordinate female marmosets: reproductive and social contributions. Saltzman W, Schultz-Darken NJ, Wegner FH, Wittwer DJ, Abbott DH “Cortisol levels of cycling females were significantly higher than those of subordinates at all parts of the cycle, but were significantly higher than those of ovariectomized females only during the midcycle elevation. Unexpectedly, subordinates had significantly lower cortisol levels than ovariectomized females, as well as higher estradiol and estrone levels and lower progesterone and luteinizing hormone (LH) levels.”

Zh Evol Biokhim Fiziol 1989 Jan-Feb;25(1):52-9. [Seasonal characteristics of the functioning of the hypophysis-gonad system in the suslik Citellus parryi]. Shvareva NV, Nevretdinova ZG “In experiments on the arctic ground squirrel C. parryi, studies have been made on seasonal changes in the weight of testes, follicular diameter in the ovaries and the content of sex and gonadotropic hormones in the peripheral blood. Testicular involution and arrest of follicular development were observed in prehibernation period. During hibernation, follicular growth and the increase in the weight of testes take place.” “Estradiol secretion was noted in hibernating females, whereas progesterone was found in the blood only in May.”

Maturitas 1984 Nov;6(3):269-78. Spontaneous skin flushing episodes in the aging female rat. Simpkins JW. It is well known that with the loss of gonadal function most women experience hot flushes, characterized by a rapid regional increase in cutaneous blood flow. Animal models for this vasomotor syndrome have been elusive, thus hampering efforts to evaluate the endocrine and neuronal substrates of the hot flush. In this report, evidence is reported for the occurrence in aging female rats of spontaneous tail skin temperature (TST) fluctuations which are similar in amplitude, duration and frequency to hot flushes reported for peri-menopausal women. Paradoxically, these TST pulses occur in animals with senescent reproductive states in which serum estrogen levels are moderately elevated and ovariectomy eliminates these rat flushing episodes. This demonstration of steroid-dependent, spontaneous flushing episodes indicates that the aging female rat can be used to evaluate the neuronal and hormonal basis of vasomotor instability.

Carcinogenesis 1994 Nov;15(11):2637-43. The metabolism of 17 beta-estradiol by lactoperoxidase: a possible source of oxidative stress in breast cancer. Sipe HJ Jr, Jordan SJ, Hanna PM, Mason RP. Electron spin resonance (ESR) spectroscopy and oxygen consumption measurements using a Clark-type oxygen electrode have been used to study the metabolism of the estrogen 17 beta-estradiol by lactoperoxidase. Evidence for a one-electron oxidation of estradiol to its reactive phenoxyl radical intermediate is presented. The phenoxyl radical metabolite abstracts hydrogen from reduced glutathione generating the glutathione thiyl radical, which is spin trapped by 5,5-dimethyl-1-pyrroline N-oxide (DMPO) and subsequently detected by ESR spectroscopy. In the absence of DMPO, molecular oxygen is consumed by a sequence of reactions initiated by the glutathione thiyl radical. Similarly, the estradiol phenoxyl radical abstracts hydrogen from reduced beta-nicotinamide-adenine dinucleotide (NADH) to generate the NAD. radical. The NAD. radical is not spin trapped by DMPO, but instead reduces molecular oxygen to the superoxide radical, which is then spin-trapped by DMPO. The superoxide generated may either spontaneously dismutate to form hydrogen peroxide or react with another NADH to form NAD., thus propagating a chain reaction leading to oxygen consumption and hydrogen peroxide accumulation. Ascorbate inhibits oxygen consumption when estradiol is metabolized in the presence of either glutathione or NADH by reducing radical intermediates back to their parent molecules and forming the relatively stable ascorbate radical. These results demonstrate that the futile metabolism of micromolar quantities of estradiol catalyzes the oxidation of much greater concentrations of biochemical reducing cofactors, such as glutathione and NADH, with hydrogen peroxide produced as a consequence. The accumulation of intracellular hydrogen peroxide could explain the hydroxyl radical-induced DNA base lesions recently reported for female breast cancer tissue.

Endocrinol Metab Clin North Am 1995 Sep;24(3):531-47. Idiopathic edema. Pathogenesis, clinical features, and treatment. Streeten DH. “Idiopathic edema is usually orthostatic.” “It occurs almost exclusively in post-pubertal women. . . .”

Carcinogenesis 1995 Apr;16(4):891-5. Mitochondrial enzyme-catalyzed oxidation and reduction reactions of stilbene estrogen. Thomas RD, Roy D. “We have demonstrated for the first time that mitoplasts (i.e. mitochondria without outer membrane) were able to convert stilbene estrogen (diethylstilbestrol, DES) to reactive metabolites, which covalently bind to mitochondrial (mt)DNA. Depending on the cofactor used, mitochondrial enzymes catalyzed the oxidation and/or reduction of DES. DES was oxidized to DES quinone by peroxide-supported mitochondrial enzyme.” “DES quinone was reduced to DES by mitoplasts in the presence of NADH.” “DES quinone was also reduced to DES by pure diaphorase, a mitochondrial reducing enzyme, in the presence of NADH.” “These data provide direct evidence of mitochondrial enzyme-catalyzed oxidation and reduction reactions of DES. In the cell, activation of DES in the mitochondria (the organelle in which mtDNA synthesis, mtDNA repair and transcription systems are localized) is of utmost importance, because an analogous in vivo mitochondrial metabolism of DES through covalent modifications in mitochondrial genome may produce instability in the mitochondrial genome of the cells. These modifications may in turn play a role in the development of DES-induced hepatocarcinogenicity.”

J Clin Endocrinol Metab 2000 Apr;85(4):1382-7. Regulation of protein metabolism in middle-aged, premenopausal women: roles of adiposity and estradiol. Toth MJ, Tchernof A, Rosen CJ, Matthews DE, Poehlman ET. The age-related loss of fat-free mass (FFM) is accelerated in women during the middle-age years and continues at an increased rate throughout the postmenopausal period. Because protein is the primary structural component of fat-free tissue, changes in FFM are largely due to alterations in protein metabolism. Knowledge of the hormonal and physiological correlates of protein metabolism in middle-aged women, therefore, has important implications for understanding the mechanisms underlying changes in FFM. We measured leucine kinetics (expressed relative to FFM: micromol/kg FFM/h) in 46 middle-aged, premenopausal women (mean +/- SD, 47 +/- 3 yr) after an overnight fast (i.e. basal) and during euglycemic hyperinsulinemia (40 mU/m2/min) using a 5.5-h nfusion of [1-13C]leucine. Additionally, we measured insulin-stimulated glucose disposal by euglycemic hyperinsulinemic clamp, body composition by dual energy -ray absorptiometry, abdominal fat distribution by computed tomography, and hormone levels by RIA as possible correlates of protein metabolism. Under basal onditions, stepwise regression analysis showed that leucine appearance (i.e. protein breakdown) was related to percent body fat and serum estradiol (r2 = 40%; P < 0.01), and leucine oxidation was related to serum estradiol and percent ody fat (r2 = 26%; P < 0.05). Under euglycemic hyperinsulinemic conditions, no variables correlated with the percent change in leucine appearance. The percent change in leucine oxidation was related to intraabdominal adipose tissue area and glucose disposal rate (r2 = 48%; P < 0.01). Correlates and r2 values for nonoxidative leucine disposal (i.e. protein synthesis) under basal and euglycemic hyperinsulinemic conditions were similar to those observed for leucine appearance. From these results, we conclude that adiposity and/or serum estradiol may contribute to the regulation of protein metabolism and FFM in middle-aged, premenopausal women.

J Korean Med Sci 1999 Jun;14(3):277-85. The metabolic effects of estriol in female rat liver. Yang JM, Kim SS, Kim JI, Ahn BM, Choi SW, Kim JK, Lee CD, Chung KW, Sun HS, Park DH, Thurman RG. “Basal oxygen consumption of perfused liver increased significantly in estriol or ethanol-treated rats.” “These findings suggest that the metabolic effects of estriol (two mg per 100 mg body wt) can be summarized to be highly toxic in rat liver, and these findings suggest that oral administration of estrogens may induce hepatic dysfunctions and play a role in the development of liver disease.”

Bone 1996 May;18(5):443-50. Ovariectomy-induced high turnover in cortical bone is dependent on pituitary hormone in rats. Yeh JK, Chen MM, Aloia JF.. “Our results confirmed that OV increased and HX suppressed systemic and periosteal bone formation parameters in both bone sites, OV increased and HX suppressed the gain in bone size and bone mass. When OV rats were HX, the serum levels of osteocalcin and periosteal bone formation parameters of the tibial shaft and the fifth lumbar vertebrae were, however, depressed and did not differ from that of the HX alone. DXA results show that the effect of OV on bone size and bone mass is also abolished by HX. In conclusion, we have demonstrated that OV increases tibial and lumbar vertebral bone formation and bone growth and this effect is pituitary hormone dependent.”